Wie werden postsynaptische rezeptoren aktiviert?

Es gibt verschiedene Arten von Schmerzen. Akuter physiologischer Schmerz ist ein Warnsystem. Nozizeptive Schmerzen sind die Folge einer Gewebeverletzung, oft mit einer entzündlichen Komponente. Neurogene oder neuropathische Schmerzen liegen einer Nervenverletzung oder -erkrankung zugrunde. Die Schmerzen bleiben manchmal bestehen, nachdem die ursprüngliche Verletzung verheilt ist, und können sich in langfristige Schmerzen verwandeln.

Signalwege stehen somit für die Aufrechterhaltung und auch Verbreitung des Schmerzerlebnisses zur Verfügung.
In den letzten Jahren haben sich Hinweise darauf ergeben, dass aktivierte Astrozyten und Mikrogliazellen Generatoren für die Schmerzerhaltung sein können. Im Falle einer Verletzung werden Substanz P, Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP), 5-HT, Histamin und ATP freigesetzt, teilweise aus Neuronen, sowohl zentral als auch peripher, und teilweise aus Bindegewebszellen und Blutzellen.

Diese Substanzen beeinflussen die Blut-Hirn-Schranke sowohl von der Blutseite als auch vom Nervensystem aus. Auf der Gefäßseite nimmt die Durchlässigkeit zwischen den Endothelzellen zu, und diese Zellen setzen Substanzen frei, die auf die Vorderfüße der Astrozyten einwirken, die an die Gefäße angrenzen. Bei diesen Enten und in den Zellkörpern der Astrozyten kommt es zu Volumenveränderungen.
Die Astrozyten, die in Gap Junctions miteinander verbunden sind und Netzwerke bilden, reagieren mit intrazellulären Ca2+-Erhöhungen, die sich in Form von Ca2+-Oszillationen/-Wellen in den Astrozytennetzwerken ausbreiten.

Die Astrozyten setzen ATP frei, das nahe gelegene Astrozytennetzwerke und umgebende Mikrogliazellen stimuliert, sowie Monozyten, die über die geschädigte Blut-Hirn-Schranke gewandert sind. Microglian setzt Zytokine, insbesondere TNF-(alpha), IL-1(beta) und IL-6, sowie trophische Faktoren frei. Zelluläre Substrate werden für die Aufrechterhaltung und Ausbreitung von Schmerzimpulsen geschaffen. Eine Hypothese ist, dass die entstandenen Ca2+-Wellen zusammen mit freigesetzten Zytokinen und Wachstumsfaktoren neue Synapsen bilden und dadurch neue bilden Neuronale Kontakte, die Bedingungen für die Aufrechterhaltung und Verbreitung von Schmerzerfahrungen mit den Astrozytennetzwerken als Brücke schaffen könnten.

Wenn diese Hypothese zutrifft, kann man sich fragen, ob die Ca2+-Wellen, die Bildung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren sowie Zellvolumenänderungen durch endogene Opioide oder Nikotin verändert werden können.

Schmerzen
Akute Schmerzen sind anpassungsfähig und können durch körpereigene Substanzen, wie z.B. körpereigene Opioide, gelindert werden.

Nozizeptive Schmerzen stehen oft im Zusammenhang mit einer Gewebeverletzung, die in schmerzempfindlichen Systemen zu einer erhöhten Aktivität der sensorischen Impulse führt. Dieser Schmerz ist nicht anpassungsfähig [1]. Peripher, wo der Schaden auftritt, gibt es Schmerzrezeptoren, d. h. sensorische Rezeptoren, die das Erleben von Schmerzen verursachen. Kommt es zu einer Verletzung, wird das Schmerzsignal in langsamen unmyelinisierten C-Fasern und schnellen myelinisierten A-Fasern (Delta-Fasern) über pseudounipolare Nervenzellen in den Spinsalganglien und weiter zu den hinteren Hörnern des Deltas geleitet.

Rückenmark [2]. Die präsynaptischen Endungen setzen Neurotransmitter frei, die postsynaptische Rezeptoren auf Interneuronen aktivieren, die wiederum den Impuls an das Motoneuron im Vorderhorn weiterleiten. Der Schmerzimpuls wird über das efferente motorische Axon wieder in die Peripherie weitergeleitet. Vom Interneuron in der hinteren Ecke überquert das Axon die andere Seite des Rückenmarks, und die Informationen werden an höhere Gehirnzentren weitergeleitet.

Die Information aus den C-Fasern verbindet sich auf der Ebene des Hirnstamms wieder, und die Information aus den A(delta)-Fasern verbindet sich wieder mit einem neuen Neuron auf der Thalamusebene. Die Informationen werden dann zur Identifizierung an den Parietallappen weitergeleitet [3, 4].
Um die präsynaptischen Endungen im Hinterhorn des Rückenmarks befinden sich Gliazellen, Astrozyten und Mikroglia. Wenn die Schmerzbahnen stimuliert werden, werden die Gliazellen auch durch intelligente Botenstoffe wie Substanz P, CGRP, Glutamat und ATP aktiviert.

Aus den präsynaptischen Terminals wird vermehrt eine erhöhte Anzahl davon freigesetzt. Die postsynaptischen Neuronen Erschütterten; Es kommt zu einem Einstrom von Ca2+ und das Stickoxidsystem wird aktiviert, was zu einer weiteren Freisetzung von Glutamat, Substanz P und präsynaptischem CGRP führt. Die postsynaptischen Neuronen werden überaktiv und die Astrozyten und Mikroglia in diesem Bereich werden aktiviert (Abbildung 1) [5].

Eine Restaktivierung von Schmerzbahnen führt sowohl zu einer Neuroinflammation als auch zu einer Neuroimmunaktivierung [6]. Bei der Neuroinflammation kommt es als Reaktion auf die Verletzung zu einer Infiltration von Immunzellen in den geschädigten Bereich. Während der Neuroimmunaktivierung werden Zytokine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle durch den Transkriptionsfaktor NF-(kappa)B hochreguliert. NF-(kappa)B reguliert auch die Wanderung von Substanzen über die Blut-Hirn-Schranke.

Diese Impulse erhöhen die Freisetzung von Peptiden wie Substanz P und CGRP, was wiederum die Durchblutung und die Gefäßpermeabilität erhöht.
Bei entzündlichen Schmerzen, engen Veränderungen Durchlässigkeit der Verbindungen zwischen den Endothelzellen in den Kapillaren. IL-1(beta) verringert die Okkludinkonzentration und erhöht die Permeabilität. TNF-(alpha), Histamin und Interferon-(gamma) verändern die Durchlässigkeit ebenfalls [7].

Zwischen den Astrozyten und den Endothelzellen findet ein Fluss von Metaboliten, Ionen und anderen Substanzen statt, die für die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke wichtig sind. Bekannte Moleküle, die von Astrozyten gebildet und freigesetzt werden, sind der transformierende Wachstumsfaktor-beta (TGF-(beta)), der von Gliazelllinien abgeleitete neurotrophe Faktor (GDNF) und der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF).

Bekannte Moleküle, die von den Endothelzellen synthetisiert und freigesetzt werden, sind der Leukämie-Hemmfaktor (LIF) [8].

Die Reaktion von Astrozyten und Mikroglia auf die Aktivität
von NervenzellenDie Aststrozyten haben eine strategische Position zwischen den Blutgefäßen und den Nervenzellen. Es handelt sich um sternförmige Zellen mit langen Ausstülpungen, die sich vom Zellkörper aus in alle Richtungen erstrecken.

Die Ausschüsse sind: in großen Astrozytennetzwerken miteinander verbunden sind. Ein Teil der Astrozyten-Ausstülpungen berührt mit ihren Enten die Oberfläche der Kapillaren und bildet zusammen mit den Endothelzellen die Blut-Hirn-Schranke. Die Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen findet über den extrazellulären Raum statt, der im Nervensystem relativ klein ist. Die Astrozyten exprimieren Rezeptoren für mehrere bekannte Transmitter und verfügen sowohl über spannungs- als auch rezeptorregulierte Ionenkanäle [9].

Durch aktive Aufnahme- und Freisetzungssysteme für verschiedene Ionen, Transmitter und Wasser steuern Astrozyten das extrazelluläre Milieu im Gehirn. Astrozytennetzwerke ermöglichen die interzelluläre Kommunikation und den Transfer von neuroaktiven Substanzen [10].
Wenn Astrozyten aktiviert werden, verändert sich ihre Morphologie. Die Zellen verändern sich in ihrer Größe, indem sie anschwellen [11] und ihre GFAP-Menge (glial fibrillary acidic protein) erhöhen, ein saures Gliaprotein, das im Leben von Astrozyten vorkommt Zwischenfilament.

Durch die erhöhte Glutamatfreisetzung aus dem Neuron werden die Astrozytennetzwerke durch eine erhöhte intrazelluläre Ca2+-Konzentration aktiviert. Sie erhöhen unter anderem ihre Ausschüttung von Glutamat und Prostaglandinen sowie von ATP [12-14]. Die erhöhte ATP-Freisetzung führt zu Stimulation und Aktivität in nahegelegenen Astrozytennetzwerken [15]. Mikrogliazellen sind normalerweise kleine, runde Zellen mit kurzen Ausstülpungen.

Wenn sie aktiviert werden, ziehen sie ihre Ausstülpungen zusammen und die Zellen werden zerstört. Unter pathologischen Bedingungen erhalten sie ein amöbenartiges Aussehen, vermehren sich und wandern in den geschädigten Bereich. Sie weisen eine Phagozytose auf und produzieren und setzen proinflammatorische Zytokine wie TNF-(alpha), IL-1(beta) und IL-6 frei [16, 17].

Mechanismen hinter der Ausbreitung und Aufrechterhaltung
von SchmerzenEs ist bekannt, dass nach einer peripheren Nervenverletzung Schmerzen nicht nur aus dem verletzten Bereich, sondern auch in Richtung der Körperhälfte gefühlt oder erlebt werden können.

ipsilaterale Seite. Man kann aber auch Schmerzen in der gegenüberliegenden Körperhälfte verspüren, also auf der kontralateralen Seite. Diese Effekte sind qualitativ ähnlich, aber weniger ausgeprägt. Wir wissen nichts über die Mechanismen, die dieses Schmerzempfinden oder Unbehagen verursachen, aber es ist bekannt, dass das Phänomen existiert und bei langfristigen Schmerzzuständen auftreten kann [18]. Das Phänomen zeigt, dass es Signalsysteme gibt, die die beiden Körperhälften miteinander verbinden, und das Phänomen wurde als spiegelbildlicher Schmerz bezeichnet [19, 20].

Die Signalsysteme haben wahrscheinlich Verbindungen, unter anderem über das Kommissuragesystem auf der Ebene des Rückenmarks, wo die Signalübertragung über das Interneuron durch verschiedene Wachstumsfaktoren vermittelt wird, z.B. den brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und das Neurotrophin-3 (NT3). Bei peripheren Entzündungen steigt BDNF in den Spinalwurzelneuronen an [21]. Vermutlich finden sich Verbindungen auch sowohl auf der Ebene des Thalamus als auch auf der Ebene der Großhirnrinde.

Die proinflammatorischen Zytokine TNF-(alpha), IL-1(beta) und IL-6 scheint eine Schlüsselrolle bei diesem Phänomen zu spielen [18].
Die Tatsache, dass Gliazellen an der Schmerzfortpflanzung und -erhaltung beteiligt sein können, wurde aus zwei Gründen diskutiert: erstens, dass proinflammatorische Zytokine, die von Gliazellen, insbesondere den Mikrogliazellen, gebildet werden, auf parakrine Weise freigesetzt und zur Zielzelle transportiert werden, was dann zu einer Überaktivität der schmerzleitenden Neuronen führen kann [5], und zweitens, dass die Astrozyten in Netzwerken organisiert sind, die über Gap Junctions verbunden sind, und kann durch elektrische Signalisierung Ca2+-Signale in Form von Schwingungen oder Wellenbewegungen mit einer Geschwindigkeit von A 20 (my)m/s durch die Netzwerke ausbreiten [13, 22].

Unter diesen Bedingungen können die Astrozyten Substanzen wie Glutamat und Prostaglandine freisetzen, die zu Schmerzempfinden führen können [12, 14]. Wenn diese Dispersion und Vermittlung von Substanzen in den Astrozytennetzwerken die kontralaterale Seite erreichen kann, könnte man erwarten, dass entzündungsfördernde Substanzen freigesetzt werden. Zytokine, Glutamat, Stickstoffmonoxid und andere Substanzen führen zur Ausbreitung von Schmerzen.

Es wurde auch gezeigt, dass der Schmerz aufhört oder abnimmt, wenn man die Signalübertragung über die Astrozytennetzwerke hemmt [23].

Das körpereigene
Opioidsystem kann durch Akupunktur aktiviert werden, entweder mit Hilfe von Nadeln oder durch elektrische Stimulation, bei der die Muskelafferenzen A (beta) und A (delta), aber auch die C-Fasern aktiviert werden. Bei den endogenen Opioidpeptiden, die während der Akupunktur freigesetzt werden, handelt es sich in erster Linie um (Beta)-Endorphin, das insbesondere (meine) Rezeptoren, aber auch (Delta-)Rezeptoren stimuliert.

Bei Schmerzen ist auch die Freisetzung von Enkephalin, das auch die (My)- und (Delta-)Rezeptoren aktiviert, Endomorphin, das die (My-)Rezeptoren aktiviert, und Dynorphin, das die (Kappa-)Rezeptoren aktiviert, wichtig [24]. Bei einer niedrigen Frequenz von 2 Hz werden Opioide freigesetzt, die die m-Rezeptoren stimulieren, und bei einer hohen Frequenz von 100 Hz werden Opioide freigesetzt, die die m-Rezeptoren stimulieren.

stimuliert die (Kappa-)Rezeptoren [25]. Die Opioide werden in verschiedenen Neuronen des ZNS synthetisiert, von ihnen freigesetzt und über die Blut-Hirn-Schranke transportiert [26]. Bei chronischen Kopfschmerzen steigt die Konzentration der proinflammatorischen Zytokine TNF-(alpha), IL-1(beta) und IL-6 in mononukleären Blutzellen an, während nach der Akupunktur die Konzentration auf ein normales Niveau sinkt [27]. Es ist bekannt, dass Cholecystokinin die analgetische Wirkung von Opioiden reduziert und dass Morphin zusammen mit Antagonisten von Cholecystokinin bei Patienten eine bessere schmerzstimulierende Wirkung hat [28].

Raucher haben eine höhere Schmerzschwelle als Nichtraucher, und es ist das Nikotin im Tabak, das dahinter steckt [29]. Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren bestehen aus einer Familie ligandengekoppelter Ionenkanäle, in der bisher 16 verschiedene Untereinheiten mit unterschiedlichen strukturellen und pharmakologischen Eigenschaften identifiziert wurden [30]. Die Hauptfunktion dieser Rezeptorfamilie besteht darin, Signale mit Der Neurotransmitter Acetylcholin an Nervenenden in neuromuskulären Verbindungen, in peripheren Ganglien und im ZNS.

In neuromuskulären Verbindungen und in zentralen Synapsen bilden Nikotinrezeptoren Aggregate, die eine schnelle Übertragung ermöglichen. Es konnte auch gezeigt werden, dass Nikotinrezeptoren die Schmerzweiterleitung im ZNS modulieren können und dass die Untereinheit des (alpha)7-Nikotinrezeptors stark beteiligt ist [31]. Die Mikrogliazellen exprimieren die (alpha)7-nikotinische Rezeptor-Untereinheit [32]. Nikotin hemmt die Freisetzung von mindestens TNF-(alpha) sowohl aus blutgetragenen Makrophagen als auch aus Mikroglia im ZNS [32, 33].

In Gewebeschnitten wurde festgestellt, dass die Expression der (alpha)7-nikotinischen Rezeptor-Untereinheit auf Astrozyten abnimmt, wenn Raucher Nikotin ausgesetzt waren [34].

EineHypothese ist, dass die Gliazellen die treibenden Zellen für die Erzeugung und Aufrechterhaltung des Langzeitschmerzes und die Ursache für die Erfahrung der Schmerzausbreitung sind [35]. Wenn Substanzen im Blut die Endothelzellen in den ZNS-Kapillaren beeinflussen, werden Substanzen aus diesen Zellen freigesetzt, die die Astrozyten dazu anregen, intrazelluläres Ca2+ freizusetzen, was zu Ca2+-Oszillationen/-Wellen in den Gap Junction-gekoppelten Astrozytennetzwerken führt.

Diese Aktivierung in den Astrozytennetzwerken kann als Brücke über neuronale Verbindungen fungieren und die Ausbreitung von Schmerzen und die Bildung neuer neuronaler Verbindungen vermitteln. Dies könnte hypothetisch das Phänomen der Schmerzausbreitung und der Aufrechterhaltung des Schmerzes erklären. Die Mikrogliazellen werden ebenfalls aktiviert und es werden mehrere neuroaktive Substanzen produziert und aus diesen Zellen freigesetzt, was den Schmerz weiter aufrechterhält.

Neuere Daten haben gezeigt, dass aktivierte Gliazellen Generatoren für den Langzeitschmerz und damit Zielzellen für die Behandlung sein können.

* Mögliche Verbindungen oder Interessenkonflikte: Keine angegeben.

Läkartidningen 47/2005

Lakartidningen.se